诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******

　　相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。

　　你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。

　　2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。

　　一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖

　　2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。

　　今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。

　　1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。

　　过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。

　　虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。

　　虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。

　　有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。

　　任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。

　　不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。

　　为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。

　　点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。

　　点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。

　　夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。

　　大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。

　　大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。

　　大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。

　　一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。

　　　夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？

　　大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。

　　在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。

　　其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。

　　诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：

　　夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。

　　他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。

　　「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：

　　反应必须是模块化，应用范围广泛

　　具有非常高的产量

　　仅生成无害的副产品

　　反应有很强的立体选择性

　　反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)

　　原料和试剂易于获得

　　不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除

　　可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定

　　反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）

　　符合原子经济

　　夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。

　　他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。

　　二、梅尔达尔：筛选可用药物

　　夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。

　　他就是莫滕·梅尔达尔。

　　梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。

　　为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。

　　他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。

　　在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。

　　三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。

　　2002年，梅尔达尔发表了相关论文。

　　夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。

　　三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内

　　不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。

　　虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。

　　诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。

　　她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。

　　这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。

　　卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。

　　20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。

　　然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。

　　当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。

　　后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。

　　由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。

　　经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。

　　巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。

　　虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。

　　就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。

　　她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。

　　大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。

　　2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。

　　贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。

　　在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。

　　目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。

　　不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。

「　　点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）

　　参考

　　https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/

　　Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.

　　Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.

　　Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf

　　Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.

乡村之变如糖入水——读付秀莹长篇小说《野望》******

　　作者：贺绍俊（沈阳师范大学特聘教授）

　　付秀莹爱自己的家乡，家乡也馈赠她丰厚的文学。她携带着家乡的泥土芳香一路走来，在她的文学田野里搭建起一个充满烟火气息和人间温馨的“芳村”。从《陌上》到《野望》（北京十月文艺出版社2022年5月出版），付秀莹深情地讲述着芳村里的人和事。她讲述的是普通农民日常地过日子。在她的讲述中，芳村里的家长里短、柴米油盐，还有院里的鸡和屋里的娃，都变得生机盎然、活色生香。她先是在《陌上》以主人的姿态热情领着读者来到芳村串门，倾听兄弟姐妹们的唠叨，也分享他们的喜怒哀乐。接着到了《野望》，她则是“深扎”到一户人家，陪着翠台一家人度过了一年的岁月。在这一年里让我们看到，乡村人家在新时代精神的润泽下是如何将日子过得越来越精彩的。

　　作家采取的是典型的日常生活叙述方式，她的句式是短促的，这使她的叙述很像是在与亲人絮叨唠嗑，具有浓郁的日常性和人际交流的亲切感。不得不佩服付秀莹的叙述能力，她这两部小说都是在讲述芳村的家常事，看似平平淡淡，没有什么戏剧性冲突，却是有滋有味。仔细读了付秀莹的小说，才明白这还不完全是由于她的叙述能力强，更由于她对乡村的日常生活有感情、有体会、有思考。付秀莹的思考始终贴着乡村的伦理精神而展开。乡村是以家庭为中心的生产生活方式，血缘和地缘是农民进行人生价值判断的两大基础。以血缘和地缘为主调的乡村伦理精神就像黏合剂一样协调着乡村人际关系。付秀莹在《陌上》这部小说中将此表现得十分充分。而在《野望》中，她则是对乡村伦理精神作了进一步的思考。她思考的重点是：在新时代和新生活的背景下，乡村伦理会面对什么样的挑战，会发生什么样的变化。

　　付秀莹专门挑选了翠台一家为代表来看乡村的变化。翠台一家是很普通的一家，丈夫根来是一个老实本分且很勤劳的农民，他养了十几头猪，是村里少有的几个养猪专业户之一。翠台里里外外地忙着，既要操持好家里的一切，还要关照好公公婆婆的生活。儿子大坡、儿媳爱梨和孙女一家三口和他们住在一起，其乐融融。小说的开头正是小寒节气，芳村的家家户户都在热热火火地准备过年。小说的主人公翠台出场了，她像往常一样吃罢早饭要到她爹那边的院子里去。但她爹的一句话，才让人们了解到，看上去像往常一样的翠台其实心里藏着焦急的事，她的儿媳妇因与儿子拌嘴竟连夜带着孩子跑回娘家去了。这看似无非小两口拌嘴的小事，付秀莹却将其写得一波三折、跌宕起伏，而这一切又都是贴着日常生活去写的。一方面，翠台担心儿媳妇一生气不回来过除夕了，另一方面，要请谁去劝她回来才合适也颇费思量。这对一个农村家庭的主妇来说，都是关乎情面的事情。如果儿媳妇过年没回来的话，这会让全家在村里颜面尽失；至于请谁去劝，则涉及关系亲疏、作用和影响的大小等问题。该请的人都请了，翠台还专门去庙里烧了香，但对方丝毫不听劝。翠台正一筹莫展时，儿媳妇却主动打电话给她丈夫，让丈夫接她回家，全家仿佛啥事也没发生过似的，高高兴兴地准备过大年。回家与不回家，其实背后都是乡村伦理在起作用。

　　说到底，这不过是一桩小家事，付秀莹却将其写得风生水起、有滋有味。这是因为她懂得滋润乡村日常生活的活水在哪里，看似琐碎的日常生活叙述并不令人读来有枯燥感，就在于她顺着这股流淌着的泉水去写，让叙述富有湿漉漉的灵动性。这股泉水其实就是乡村伦理精神。因此可以说，付秀莹在《野望》中延续了《陌上》的主题。但在《野望》里，乡村伦理精神的这股泉水跳荡得更加活跃了，时不时地掀起了小浪花。这是因为农村不断发生新的变化，不断涌入新的材质、新的现象。就像这次翠台的儿子和儿媳闹出的小风波就是因为年轻人有了新的生活追求，他们也不会像长辈那样习惯于在传统伦理要求下约束自己的言行了。付秀莹在这部小说里就是要表现出，当农村面对新时代和新变化时，乡村伦理是如何处理日常生活矛盾的。乡村生活看上去平平静静，其实不断有新的东西在叩击着人们的内心，让人们内心泛起涟漪。当乡村的日常生活中加入了越来越多的新观念、新习俗时，乡村伦理关系必须作出相应的调整，否则人们面对新的东西会“消化不良”的。比如翠台的婆婆看到老牛他娘要听自己媳妇的遣使时，便感慨“多年的媳妇熬成婆”这句老话如今不灵了。有意思的是，她是当着翠台的面说这句话的，突然意识到给媳妇说这话不妥当，“忙装着往灶膛里添柴”来遮掩过去。从这个小细节就能看出，乡村日常生活悄悄地发生了变化，老人一边抱怨现在的媳妇不听婆婆管了，一边又不敢在自己的媳妇面前耍婆婆的威风。付秀莹选择翠台这样一位普通农村妇女作为主角，是从细微的角度来表现现实的新变化的。新变化不仅是宏大的工程，而且也渗透在日常生活的油盐酱醋之中。翠台这一年来没少经历疑惑和烦恼，大多都与她还不适应新变化有关。她的女儿就令她越来越难以琢磨。比如女儿的手机不让她看，说这是隐私。又比如她本来指望女儿读了大学能留在城市，给全家增光，却没想到女儿表示毕业后要回到芳村，这真让翠台完全看不懂这个世界了。可是，翠台并没有被接踵而至的新东西弄得“消化不良”，这是因为在乡村伦理中增添了很多的“益生菌”，帮助翠台有效地将新东西吸收到日常生活中。这“益生菌”也许是女儿从学校和城市携带过来的，也许是村头那只大喇叭传递过来的，当然更应该是为丈夫养猪分担了风险的合作社政策颁布过来的。“益生菌”让乡村伦理更加完善，也更加和谐。

　　付秀莹在《野望》中的时间设置十分讲究，她以中国传统的二十四节气作为小说的时间节点，演绎了芳村一年的光阴。小说讲述的故事分明是当下现实的，却又模糊了现实时间的具体所指。可以说，付秀莹采用的是芳村特定的时间，一方面，芳村人在心理上还遵循着传统的时间理念，另一方面，芳村的现实又紧随着时代的节奏。付秀莹便是在这样的情境中去书写乡村日常生活的，日常生活仍然像一条平淡的河水，然而新时代的变化就像糖溶入了水中，我们品一品付秀莹的叙述，就能感觉到丝丝甜味。

　　《光明日报》（ 2023年01月11日 14版）