诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******
相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。
你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。
2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。
一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖
2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。
今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。
1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。
过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。
虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。
虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。
有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。
任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。
不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。
为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。
点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。
点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。
夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。
大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。
大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。
大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。
一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。
夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？
大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。
在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。
其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。
诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：
夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。
他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。
「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：
反应必须是模块化，应用范围广泛
具有非常高的产量
仅生成无害的副产品
反应有很强的立体选择性
反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)
原料和试剂易于获得
不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除
可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定
反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）
符合原子经济
夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。
他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。
二、梅尔达尔：筛选可用药物
夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。
他就是莫滕·梅尔达尔。
梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。
为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。
他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。
在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。
三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。
2002年，梅尔达尔发表了相关论文。
夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。
三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内
不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。
虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。
诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。
她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。
这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。
卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。
20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。
然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。
当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。
后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。
由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。
经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。
巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。
虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。
就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。
她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。
大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。
2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。
贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。
在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。
目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。
不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。
「 点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）
参考
https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/
Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.
Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.
Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.
https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf
https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf
Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.
在“闽人智慧”里，读懂不一样的福建******
福建，简称闽，位于中国东南沿海。
福建的东北与浙江省毗邻，西北与江西省接壤，西南与广东省相连，东南隔台湾海峡与台湾省相望。
境内峰岭耸峙，丘陵连绵，河谷、盆地穿插其间，山地、丘陵占全省总面积的百分之八十以上。因此，素有“八山一水一分田”之称。
福建省主要山脉分布图 图源：新华社
那么，福建究竟是一个怎样的地方？
对于这个问题，人们或多或少都能说出一些答案：
福建与台湾隔海相望；福建话很难懂，但闽南歌曲《爱拼才会赢》朗朗上口；厦门鼓浪屿风景优美，是珍贵的世界遗产；福建茶叶品类繁多，安溪铁观音、武夷山大红袍名扬天下……
鼓浪屿 福建日报记者 施辰静/摄
但其实，福建还有许多你不知道的内容——
这里人杰地灵，在历史长河中，形成了深厚的人文底蕴，有着诸多耐人寻味的人文故事和独特创造。
地处莆田的木兰陂，建成于1083年，是中国现存最完整的古代灌溉工程之一，被誉为福建的“都江堰”，入选首批世界灌溉工程遗产名录；泉州境内连接晋江和南安的安平桥，是世界上最长的海港大石桥，享有“天下无桥长此桥”的美誉；龙门一半在闽川，宋朝时期，福建进士人数全国第一；同安人苏颂发明制造的水运仪象台，标志着中国古代天文仪器制造史上的高峰，被誉为世界上最早的天文钟；建阳人宋慈著有《洗冤录集》，标志着传统法医学体系的建立，比欧洲最早的法医专著早了两个多世纪……
木兰陂 图源：莆田新闻
这里有着丰富的非物质文化遗产，有着诸多能工巧匠，令人叹为观止的福建技艺、璀璨生辉的福建创造世代传承，给予这片土地沉淀的智慧。
世界文化遗产福建土楼，遵循“天人合一”的东方哲学理念，与青山、绿水、田园风光相得益彰，组成适宜的人居环境以及人与自然和谐统一的景观；“艺苑奇葩、中国一绝”的厦门漆线雕技艺，工艺繁复精细，耗时数月甚至数载；将乐“西山纸”极负盛名，传承蔡伦造纸工艺，乾隆年间曾作为《四库全书》用纸；南平建盏造型古朴典雅，质地深沉含蓄，具有浓郁的东方艺术色彩，一度为宋朝皇室御用茶具；还有“中国白”德化陶瓷、色彩斑斓的福州寿山石，无不吸引着世人……
南靖土楼 图源：花样漳州文旅之声
进入新时代，这里还以科技赋能，实现高质量发展，在现代制造和创新科技方面做出了卓越的成就，创造了一个又一个奇迹。
院士谢华安的杂交水稻“汕优63”，解决了数亿人口的粮食需求，连续16年成为中国种植面积最大的杂交水稻；平潭海峡公铁大桥，是我国第一座公铁两用跨海大桥，也是世界上首次在复杂风浪涌环境下建设的海峡大桥；福清“华龙一号”，是中国核电走向世界的“国家名片”和核电创新发展的重大标志性成果；宁德时代，世界一流的锂离子电池研发制造公司，致力于为全球新能源应用提供一流的解决方案；还有“晋江经验”的金字招牌、互联网“龙岩帮”的典型现象，敢闯敢拼的闽人精神，延续着生生不息的智慧……
平潭海峡公铁大桥 高信凯/摄
千百年来，福建这片土地上的人民在历史长河中寻觅和践行发展之“道”，形成了崇高的精神理想与价值追求，积累处理人与社会、人与自然关系的高超生存方法与谋略。
这些“知”与“行”，形成了闪光的思想、革命的贡献、先进的发明、精湛的技艺、非凡的创造。这些，我们将其统称为“闽人智慧”。
“闽人智慧”让福建人民从古至今，适应着本地境域内的社会发展，满足着精神和物质的生活需求，是对中华民族发展所作出的独特贡献，是中华民族5000多年来积累的伟大智慧的组成部分，是中华文明的宝贵财富。
位于龙岩长汀的福建省苏维埃政府旧址 图源：闽西日报
党的二十大报告提出“推进文化自信自强，铸就社会主义文化新辉煌”，要“坚守中华文化立场，提炼展示中华文明的精神标识和文化精髓，加快构建中国话语和中国叙事体系，讲好中国故事、传播好中国声音，展现可信、可爱、可敬的中国形象”。
“闽人智慧”蕴含着敢拼会赢、锐意创新的福建精神，展示着勤奋、开拓、智慧的福建人民形象，代表着福建对国家、对世界的突出贡献。
在当下进行“闽人智慧”主题宣传具有深层次的意义，是十分必要且重要的。
通过挖掘“闽人智慧”的深度内涵，梳理“闽人智慧”的脉络，讲好“闽人智慧”的故事，能够让人们了解一个立体和丰富的福建，展示全面、全新的福建形象，能够培养和树立福建人“有根据的自豪感”，增强福建人民的文化自信，进而增强人们对于中华文明的自信心与自豪感。带着自信与自豪，才能更好地践行当下、走向未来。这是“闽人智慧”主题宣传的初衷，也是该宣传项目的目的和意义所在。
位于福州的船政学堂是中国近代第一所海军学校，也是中国近代航海教育和海军教育的发源地。图源：中国船政文化博物馆
“闽人智慧”主题宣传主要分为三个系列：你不知道的福建、非遗里的闽人智慧、闽人新智。
力争用贴近时代生活的方式讲述“闽人智慧”故事，视角新、切口小，做到读者群体的全覆盖，青少年也能看得懂、喜欢看。利用新媒体平台，进行省内、国内甚至全世界范围的传播。
而无论哪一个系列的内容，着重和优先考虑的都是在全国、全世界范围内有分量和代表性意义的主体，以具有突出性、独特性、创新性、唯一性等为标准。
如“你不知道的福建”系列侧重展示历史长河中人杰地灵的福建。运用新颖的观察角度、时尚的科普元素、鲜活的叙事方式，展示福建鲜为人知的人文故事和独特创造，展现古今福建人民的智慧。
八百多年前，朱熹与陆游、辛弃疾在武夷山相遇相知、谈儒论道、报国为民。图为武夷冲佑观今景 衷柏夷/摄
人文历史类题材突出展示福建独一无二或独具鲜明地方特色的“元素”，包括从古至今福建独特的人文现象，在全国或世界范围内产生过重大影响，推动社会进步的历史事件；在某一领域有卓越成就、突出贡献、全国乃至世界有名的杰出人士。注重挖掘过去较少报道、鲜为人知的史实，或从新颖独特、前所未有的角度去展示。
自然物产方面则注重选取福建所特有、独有的自然资源，着重突出福建人发挥主观能动性，对自然或物产的创新型运用，发明的举措、技艺、方法、本领，在全国范围内、行业内具有突破性、引领性意义，可以起到示范带动作用，并获得巨大收益。
“非遗里的闽人智慧”系列，侧重展示的是福建非物质文化遗产里蕴藏的匠心智慧。通过介绍福建的能工巧匠、非遗传承、技艺营造，用非遗传承人与众不同的能力、精湛的技艺和卓越的创造力，展现精湛独特的福建技艺、敢拼会赢的福建精神、璀璨生辉的福建创造。
福建永春，被称为“中国香都”，在东南亚地区，每3根篾香就有1根由永春生产。图为香铺晒金 郑成乐/摄
在类别上，我们重点选取传统技艺与传统医药两大板块内容，至少入选省级非物质文化遗产名录或省级传承人名录。
所选取的“非遗”，包含高层次的技术含量与水平、独特的科学价值，在同时期或同领域内具有独特性、突出性、唯一性等特点。不仅在历史上曾产生过重要的影响，在当今仍需传承延续，有新的时代活力与发展特色。
“闽人新智”系列，侧重展示新时代科技文化赋能、高质量发展的福建。面向新中国成立特别是改革开放以来福建新的建设与发展项目的文化性报道，要求有历史纵深度、文化厚重感和鲜活的时代气息，能够反映新理念、新气象。
行业公认的国内建设难度最大的中广核平潭大练海上风电项目（资料图）。图源：中国平潭
如福建超级工程和特色建筑，选择的是福建古今具有国家级、世界级地位的设施工程或巨构宏筑，在建成后相当长时间内仍有重大影响，或能极大提升百姓生活质量与幸福感，是能够展示福建的“金名片”，突出体现福建人利用自然、改造自然的智慧。
涉及福建现代智造的内容，则着重挑选对经济产能、科学进步、社会生活等各圈层带来实质性影响的新技术、新智慧主体，其技术创新在全国甚至全世界产生重大影响，能发挥引领带动作用。
“新智”包含社会治理、改革举措方面，如推动历史新变化、社会重大影响的新方法、新政策、新措施、新实践等，在历史节点、全国范围内具有前瞻性、开创性、突破性的理念和实践，且在省级、国家级层面具有“样本性”意义，能够反映时代发展和进步的福建新理念、新气象、新智慧。
城中穿行的福州福道，总长131公里，把山、水、人、城融为一体，融进了城市肌理、串起了绿色生活。陈霖/摄
通过近一年的宣传传播，“闽人智慧”深入人心。
人们从这四个字中，读到了不一样的福建，体会到敢拼会赢、锐意创新的福建精神，了解到福建对国家、对世界的突出贡献，形成了勤奋、开拓、智慧的福建人民印象。
我们深知，“闽人智慧”丰厚深沉、历数不尽，但“闽人智慧”宣传项目一定会持续推进。
希望通过“闽人智慧”的讲述，持续激发福建人源源不断的自信心与自豪感，更激发人们对于中华文明的自信心与自豪感。从而让我们对过去有更深刻的了解，对现在有更准确的把握，对未来有着更热烈的憧憬。
来源：“闽人智慧”编辑部、《海峡通讯》
